ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В И С

Динамика клинико-лабораторных показателей лечения с применением препарата "Альфетин"

Мед.картотека №2, 2001

Садыков К.Б., Решетников С.С., Утешев Т.А.,
Жангабылов А.К., Давлятшин Т.И., Нургалиева Ж.Т.,
Молдагалиева Ж.Т., Седых В.А., Сагитова Е.М.,
Садыков Н.К., Хлопова И.Н., Калымбетов А.Б.,
Садыкова С.С., Жилкибаев Б.З.

В последние годы этиотропная терапия хронических вирусных гепатитов применяется во всех регионах Земного шара. Накоплен большой материал, свидетельствующий о перспективности данного подхода [1].

Наибольший интерес, о чем свидетельствует количество публикаций, представляют препараты а-интерферона выпускаемые различными фирмами под разными названиями (Интрон-А, Роферон-А, Реаферон, Реальдирон и т. д.).

Литературные данные свидетельствуют о том, что:

  1. Эффективность монотерапии хронического вирусного гепатита В составляет приблизительно 40-60% при длительности лечения от б до 12 месяцев [2].

  2. Эффективность монотерапии хронического вирусного гепатита С составляет 15-40% при длительности лечения от 12 до 18 месяцев [3].

  3. Этиотропная монотерапия а-интерферонами хронического вирусного гепатита В малоэффективна при этиологической связи заболевания с мутантным вирусом [4] .

  4. Этиотропная монотерапия а-интерферонами малоэффективна при низкой биохимической активности ВГ типа В и высокой - ВГ типа С.

  5. Эта терапия малоэффективна при микс-инфицировании. (В + D, В + С и т.д.)

Все это привело к необходимости поисков более эффективных подходов к лечению хронических вирусных гепатитов.

Мы исходили из того, что эффективность интерферонотерапии можно существенно повысить, обеспечив адресное воздействие на пораженную вирусом клетку применяя относительно низкие дозы.

Для этого мы использовали "Альфетин" - российский препарат на основе белка альфа-фетопротеина (молекулярная масса около 70 кД), который синтезируется в процессе эмбрионального развития клетками печени и кишечной стенки плода.

"Альфетин" обладает выраженным иммунорегулирующим и гепатопротекторным действием. Показано его ингибирующие влияние на пролиферацию фибробластов "in vivo" . Терапевтическая активность "Альфетина" в значительной степени реализуется, по-видимому, через его транспортные свойства по отношению к целому ряду природных БАВ и метаболитов (стероидные гормоны, полиненасыщенные жирные кислоты, полисахара, возможно некоторые цитокины и т.д.), а также в отношении некоторых химиотерапевтических средств. Механизм адресной доставки а-интерферона пока не изучен. Возможно, что природа синергизма а-интерферона и альфа-фетопротеина кроется в способности "Альфетина" модулировать восприимчивость к интерферону чувствительных к альфа-фетопротеину клеток.

Большое значение при лечении гепатитов и циррозов печени имеют также иммуносупрессорные и гепатопротекторные свойства "Альфетина", которые выражаются соответственно в избирательном подавлении аутоиммунных реакций и в быстрой нормализации биохимической активности печени. Испытания нашего метода, включающего введение динамически изменяемых доз "Альфетина" в сочетании с интерферонотерапией и другой противовирусной терапией проводилась в течение 3 лет.

Под наблюдением находились больные хроническими вирусными гепатитами с различной степенью активности инфекционного процесса.

Диагноз устанавливали на основании клинико-анамнестических данных, анализа биохимических показателей (уровня билирубина, активности трансаминаз и т. д.), серологических исследований (маркеры ВГ в ИФА),цитогенетических исследований (ПЦР), инструментальных исследований (УЗИ, компьютерная томография, сцинтиграфия печени). Наиболее значимые показатели использовали в динамике наблюдения за больными.

В сравниваемые группы входили дети (до 15 лет) и взрослые с хроническими вирусными гепатитами В и С.

В первую группу вошли больные ХВГ В и С, которым в зависимости от возраста назначали монотерапию препаратом Реаферон в дозе 1 или 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Вторая группа включала больных ХВГ В и С, взрослых и детей, которым, наряду с интерферонотерапией, назначали препарат "Альфетин" в дозе 75 мкг по разработанной нами динамически изменяемой схеме которая включала также отвар верблюжьей колючки и соплодий ольхи, эубиотики (Наринэ), по показаниям - желчегонные и желчеразжижающие препараты (тососан и др). При лечении ХВГС в комплекс терапии в ключали ремантадин по нестандартной схеме.

Проанализированы результаты лечения 120 больных ХВГ В и С со сроками наблюдения от б месяцев до 3 лет.

У всех наблюдаемых по результатам ПЦР или ИФА были признаки репликативной активности вирусов гепатитов В или С.

Степень активности воспалительного процесса печени оценивалась от незначительной до высокой согласно Лос-анджелесской классификации.

Результаты были, получены в МЦ "Кок-Тобе", Алматы, с участием фирмы "Диамед" и МЦ "Современные медицинские технологии", Москва.

Полученные результаты приведены в табл. 1-4.

Таблица № 1 содержит результаты анализов показателей, полученных в динамике терапии ХВГ типа В с высокой активностью воспалительного процесса (здесь и далее приводятся результаты до начала терапии и по её окончании).

Таблица №1

Динамика клинико-лабораторных показателей в процессе терапии больных хроническим вирусным гепатитом В с выраженными признаками активности воспалительного пооцесса (% выявления)

Исследуемые группы

Гепато-мегалия

IgM к HBсAg или к HBeAg

ДНК НВV

Билирубин (мкмоль/л)

АЛТ (ммкат/л)

1
n=24

до

100%

100%

100%

98,6±3,86

1,24±0,049

после

54,2%

58,3%

58,3%

28,1±1,12

0,62±0,625

2
n=36

до

100%

100%

100%

94,7±3,79

1,37±0,054

после

19,4%*

5,6%*

8,3%*

19,6±0,78

0,39±0,016*

1 - лечение без "Альфетина"
2 - лечение с "Альфетином"
* - разница по сравнению со сравниваемой группой достоверна (р<0,05).

 

Группы сравнения в данном случае объединены общими признаками: наличие гепатомегалии, наличие ИФА-маркеров репликации HBV, положительный ПЦР на HBV , а также повышение уровня билирубина и увеличение активности трансаминазы в периферической крови.

В ходе терапии отмечалась положительная динамика показателей в обеих группах, однако в группе с применением "Альфетина" эти изменения были выражены более ярко (разница между показателями достоверна).

Результаты сравнения показателей УЗИ свидетельствуют о признаках регрессии диффузных изменений в паренхиме печени на фоне терапии "Альфетином" уже в первые 2 недели лечения.

Низкая противовирусная эффективность монотерапии интерферонами больных ХВГ типа В с отсутствием повышения активности трансаминаз известна.

В табл. 2 приведены результаты лечения этой группы больных. При этом наличие репликативной активности HBV предполагалось нами при наличии хотя бы одного из маркеров репликации HBV: ДНК HBV, IgM к HBcAg или к HBeAg. В большинстве случаев эти маркеры сочетались.

 

Таблица №2

Динамика клинико-лабораторных показателей в процессе терапии больных хроническим вирусным гепатитом В с незначительными признаками активности воспалительного, процесса (% выявления)

Исследуемые группы

ДНК НВV

IgM к HBcAg

НВеАg

1
n=18

ДО

88,9%

77,8%

61,3%

после

61,1%

44,4%

55,6%

2
n=17

ДО

76,5%

82,4%

64,7%

после

11,8%*

11,7%*

17,6%*

* - разница по сравнению с контрольной группой в динамике терапии достоверна.

 

Приведенные результаты свидетельствуют о том что что применение в комплексной противовирусной терапии препарата "Альфетин" способствует подавлению репликативной активности HBV (разница статистически достоверна).

 

Включение в комплекс проводимой терапии "Альфетина" способствует нормализации показателей иммунитета (табл. 3).

 

Таблица №3

Показатели иммунитета в динамике терапии хронического вирусного гепатита В

Показатели иммунитета

"Альфетин"+реаферон

Реаферон

Контроль

до лечения

после лечения

до лечения

после лечения

CD-3

47,4± 2,11

58,1±2,14*

46,1±2,28

51,1±1,39

64,0±1,22

CD-4

30,6±9,37

34,6±3,01

28,1±3,02

32,1±3,46

38,5±1,27

CD-8

14,4±2,44

20,2±3,11

14,8±2,96

19,7±2,19

22,1±1,24

CD-16

19,6±2,39

10,2+1,01*

21,2±3,01

12,2±2,11*

11,8±1,11

CD-72

12,4±2,21

11,4±2,17

11,8±2,46

12,8±1,06

10,5+1,05

CD-4/CD-8

2,120±,14

1,71±0,12*

1,90±0,16

1,63±0,24

1,75+0,11

РТМЛ с ФГА

0,61±0,07

0,36±0,05*

0,69±0,08

0,44±0,07*

0,4±0,04

ФИ спонтанный

24,4±2,39

25,4+3,02

28,4±2,72

26,6±1,92

20,0±1,17

ФИ с ЛПС

29,6.±2,41

37,6 ±1,91*

30,1±2,49

34,1±3,02

45,51±,29

НСТ спонтанный

28,4±2,58

24,92±,44*

26,2±2,71

27,4±2,12

20,0±1,24

НСТ с ЛПС

34,2±3,04

47,6±2,24*

32,4±2,45

36.4±2,14

49,5±1,41

CD - маркеры
ФИ - фагоцитарный индекс
НСТ - НСТ-тест
* - разница в динамике достоверна<.P>

В табл. 4 приведены результаты исследования динамики клинико-лабораторных показателей у детей на фоне лечения хронического вирусного гепатита С с применением и без применения препарата "Альфетин".

Таблица № 4

Динамика клинико-лабораторных показателей в процессе терапии детей, больных хроническим вирусным гепатитом С

Исследуемые группы

Гепато-мегалия

РНК HCV

Антитела к HCV

Билирубин (мкмоль/л)

АЛТ (ммкат/л)

1
n=24

до

38,1%

100%

100%

46,8±1,94

1,68±0,051

после

28,6%

66,7%

95,2%

29,7±1,18

0,830±,033

2
n=36

до

37,5%

100%

100%

59,2±2,37

1,54±0,091

после

12,5%

9,52%*

87,5%

17,40±,69*

0,39±0,047*

3
n=36

до

42,8%

100%

100%

52,2±2,08

1,37±0,052

после

35,7%

85,7%

92,8%

33,4±0,134

1,050±,039

1 - больные, принимавшие Реаферон
2 - больные, принимавшие Реаферон + "Альфетин"
3 - больные, не принимавшие противовирусную терапию
*- разница по сравнению со сравниваемой группой достоверна

Анализируемый материал представлен тремя группами: в первую вошли дети, лечение которых включало противовирусный препарат "Реаферон", назначаемый трижды в неделю в дозе 1-3 млн. ЕД в зависимости от возраста в течение б месяцев.

Во второй группе лечение дополнялось препаратом "Альфетин" и проводилось в течение 2-2,5 месяцев.

В третьей группе противовирусная терапия по тем или иным причинам не проводилась вообще.

У всех больных перед началом лечения были обнаружены антитела к HCV и РНК HCV в ПЦР.

В динамике терапии было выявлено, что у части больных, не получавших противовирусную терапию, наблюдалось спонтанное уменьшение выявляемости признаков репликации HCV и улучшение биохимических и клинических показателей, а у ряда больных, напротив наблюдалось ухудшение клинико-биохимических показателей.

Применение интерферонотерапии несколько улучшало клинико-лабораторные показатели у больных ХВГ типа С однако незначительно по сравнению с предыдущей группой. Статистически значимое улучшение (по сравнению с нелечеными больными) клинических и лабораторных показателей было выявлено на фоне лечения "Альфетином". В этой группе процент подавления репликации вируса по данным ПЦР превысил 90%.

У взрослых этот показатель был существенно ниже. Анализ динамики показателей репликативной активности HCV у 31 больного, по данным ПЦР, свидетельствовал о том, что подавление репликации через 3 месяца после начала терапии наблюдалось в 74,2% случаев. При этом, по данным ПЦР, у 17,4% (4 случая из 23) через 6 месяцев наблюдалась реактивация вируса. В то же время, из 5 больных наблюдаемых в течение 3 лет, реактивация вируса была выявлена только в 1 случае.

 

Выводы:

  1. Включение препарата "Альфетин" в комплекс терапии хронических вирусных гепатитов В и С позволяет существенно улучшить результаты лечения и сократить его сроки.

  2. Применение "Альфетина" значительно повышает эффективность терапии хронического вирусного гепатита В, в том числе при низкой активности трансаминаз.

  3. Использование "Альфетина" в комплексной терапии хронического вирусного гепатита С у детей позволяет добиться быстрого подавления репликации вируса более чем у 90% больных. У взрослых этот показатель ниже и составляет приблизительно 70%.

  4. У 80% лиц с положительными результатами лечения ХВГ типа С полученный эффект носит стойкий характер (по результатам трехлетних наблюдений).

  5. Применение "Альфетина" в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов способствует нормализации показателей иммунной системы.

 

Литература

  1. Змызгова А. В. Интерферонотерапия вирусных гепатитов // Москва, 1999.

  2. Соринсон С. В. Вирусные гепатиты // С.-Петербург, 1998.

  3. Соринсон С. В. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном // Вирусные гепатиты - достижения и перспективы - инф. бюллетень, 1998, № 1 (2), с. 3-8.

  4. Lai C-L. et al. Gastroenterology, 1997, V. 113, p. 1600-1667.