Современные подходы к этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов

К.Б. Садыков, С.С. Решетников, В.А. Седых, И.Н. Хлопова,

Ж.Т. Молдагалиева, Б.Р. Бимбетов,

Россия - Казахстан

 

Вирусные гепатиты представляют глобальную медицинскую проблему, которая затрагивает все Страны Мира, независимо от их географического положения, экономики, культуры, религии и плотности населения.

Ежегодно на Земном Шаре около 2 млн. человек умирает от вирусных гепатитов и их последствий, наиболее грозными из которых являются первичная карцинома и цирроз печени.

При этом, приблизительно 600 тыс. Человек погибает от острого или сверхострого (фулминантного) гепатита, остальные – от последствий хронических гепатитов, чаще всего – хронических вирусных гепатитов В, С и D. Уменьшить эту смертность на 1% - значит спасать 14000 человек ежегодно.

По данным ВОЗ, более 2 млрд. человек инфицированы вирусами гепатитов; 350 млн. являются хроническими носителями этих инфекций.

Если пойти в своих рассуждениях дальше, то, исходя из средней продолжительности жизни – 70 лет, можно подсчитать, что не менее, чем 20 млн. человек в данный момент угрожает смерть от цирроза или рака печени. Это в два раза больше, чем погибло в Первую Мировую войну 1914 года. И это больше, чем ежегодно погибало людей во Вторую Мировую войну.

На сегодняшний день, в реальной практике диагностируются шесть разновидностей вирусных гепатитов: А, В, С, D, Е, G. Наука знает о существовании еще нескольких вирусов гепатитов, например, гепатиты F, TTM. Несомненно, это список неокончателен. Тем не менее, практика медицины свидетельствует о том, что основные вирусы, приводящие организм человека к тяжелым последствиям – это вирусы гепатитов В, С и D, возможно – G.

Последствия хронических вирусных гепатитов, основными и наиболее грозными из которых являются цирроз и первичный рак печени, долгое время расценивали, как результат полиэтиологического генеза, а основной из причин – токсическое воздействие на паренхиму печени (алкоголь). В основу классификации поражений печени был положен патоморфологичекий подход, заключающийся в оценке характера поражения печеночной ткани (Акапулько, 1971).

Успехи вирусологии позволили коренным образом пересмотреть представления о патогенезе вирусных гепатитов и положить в основу этиологический принцип (Лос-Анджелес, 1985). Это в существенной мере стимулировало развитие фарминдустрии, результатом чего явилось совершенствования ранее известных и разработка новых противовирусных препаратов.

На сегодняшний день в мире используется ряд подходов к противовирусной терапии хронических вирусных гепатитов В, С, D, G, основным из которых является длительная терапия интерферонами-. Наиболее известными и часто применяемыми препаратами этой группы являются американский препарат «Интрон-А», европейский «Роферон» и российский «Реаферон». На сегодняшний день, в мировой литературе накоплен большой материал по результатам лечения хронических вирусных гепатитов В, С и D препаратами интерферонов-. Анализ этих материалов позволяет сделать выводы:

 

 

Вирусный гепатит В

 

1. Эффективность монотерапии интерферонами- хронического вирусного гепатита В составляет, по данным разных авторов, от 40 до 60%, при длительности лечения от 6 до 12 месяцев.

2. Интерферонотерапия малоэффективна при ВГВ, вызываемом вирусом-мутантом (HBeAg-негативным вирусом).

3. Интерферонотерапия малоэффективна при ВГВ, протекающим с низкой биохимической активностью (нормальный уровень трансаминаз – АЛТ и АСТ).

 

 

Вирусный гепатит С

 

1. Эффективность монотерапии интерферонами- хронического вирусного гепатита С (подавление репликативной активности HCV), по данным разных авторов, составляет в среднем 25%, и не превышает 40%, при длительности лечения от 6 до 18 месяцев.

2. Этиотропная терапия малоэффективна при высокой биохимической активности ВГС (высокий уровень трансаминаз и билирубинемии).

Учитывая, что угасание репликативной активности HCV у части больных (по нашим данным – у 15%) происходит спонтанно, без лечения, следует признать, что монотерапия интерферонами- хронического вирусного гепатита С малоэффективна.

 

 

Вирусный гепатит D

 

Эффект от терапии интерферонами- хронического вирусного гепатита D носит временный характер.

 

Данные по вирусному гепатиту G находятся в стадии накопления и не позволяют пока сделать окончательные выводы.

Таким образом, мы вынуждены констатировать, что общепринятая этиотропная терапия хронических вирусных гепатитов низкоэффективна, требует длительного (от 6 до 18 месяцев) лечения, которое плохо переносится многими больными.

 

 

Побочные эффекты интерферонотерапии

 

1. Ранние:

– температурная реакция;

– миалгии;

– головная боль;

– тошнота.

2. Поздние:

– слабость;

– раздражительность и депрессия;

– похудание;

– диарея;

– аллопеция;

– нейропатия зрительного тракта;

– миелосупрессия;

– бактериальные инфекции;

– обострение красного плоского лишая.

 

 

Альтернативные методы лечения

 

1. Аналог нуклеозидов – Лавимудин или «Зеффикс», представляет собой ингибитор обратной транскриптазы, необходимой для транскрипции прегенома HBV-РНК в HBV-ДНК и применяется для лечения ВГВ. Препарат удобен в применении, эффект наступает обычно через 2,5-3 месяца от начала лечения, однако, отмена препарата часто сопровождается обострением гепатита, и поэтому лавимудин рекомендуется применять не менее года, а в ряде случаев – и до 3 лет.

Эффективность лечения (подавление репликации вируса по результатам ПЦР), по данным разных авторов, от 50 до 70%. Побочный эффект – возможная митохондриальная токсичность, в тяжелых случаях приводящая к миопатии, невропатии, панкреатиту, лактацидозу, токсическому гепатиту.

Другие представители группы – фармцикловир, фиалурдин, азидотимидин.

 

2. Рибавирин. Этот препарат является аналогом гуанозина и применяется для лечения вирусного гепатита С. Монотерапия рибавирином (ребетолом) дает определенный положительный эффект (снижение уровня АЛТ), но не снижает репликативную активность HCV. Поэтому, рибавирин рекомендуют применять в сочетании с интерферонами- (Интрон-А). Суточная доза препарата – 1000-1200 мг per os в два приема. Длительность лечения – 6 месяцев.

Стойкое исчезновение HCV при этом отмечается у 40% больных. Нормализация активности трансаминаз достигается у 70-80% больных (при монотерапии Интроном-А только у 30%).

 

3. Ремантадин. В литературе имеются сведения об успешном применении амантадина и его производного ремантадина в сочетании с интерферонами- (Роферон, Интрон-А) для лечения вирусного гепатита С.

Рекомендованные дозировки препаратов: Интрон-А по 3 млн МЕ х 3 раза в день + Ремантадин по 2 табл. х 2 раза в день в течение 4 месяцев.

Нами было проведено испытание Ремантадина в сочетании с российским препаратом «Реаферон», в аналогичных дозировках. При этом, положительный эффект был достигнут в 45% случаев по результатам ПЦР на РНК HCV.

Таким образом, анализ мировой литературы, объединяющей опыт этиотропного лечения хронических вирусных гепатитов, приводит к неутешительным выводам:

  1. Эффективность лечения хронических вирусных гепатитов В и С недостаточна.

  2. Для получения стойкого эффекта, необходима длительная терапия, измеряемая многими месяцами, а порой и годами.

  3. Лечение ХВГ сопряжено с множественными, порой тяжелыми осложнениями, появление которых зачастую приводит к необходимости прекращения лечения.

 

 

Предлагаемая нами терапия

 

При разработке нашего подхода к лечению хронических вирусных гепатитов, мы исходили из того, что сильные стороны существующих лекарственных препаратов можно усилить, обеспечив их адресную доставку в пораженные вирусом клетки, увеличивая, таким образом, высокую концентрацию лекарств в пораженных органах, в частности – в печени. Негативные действия при этом можно ослабить, уменьшая дозу препаратов и сократив срок их применения.

Мы учитывали разницу в механизмах развития вирусных гепатитов В и С, а именно то, что ключевым моментом в патогенезе ВГВ является аутоиммуноподобный процесс, когда клетки, пораженные вирусом, уничтожаются собственным иммунитетом. При гепатите С эти процессы выражены в меньшей степени, а на первый план выходят прямой цитолитический эффект вируса и нарушения иммунного распознавания, способствующие персистенции и репликации вируса. Наконец, в качестве одной из основных тактических целей при лечении хронического вирусного гепатита, мы поставили борьбу с развивающимся фиброзом, то есть, в сущности, борьбу с пролиферативным воспалением.

Наше внимание привлекла группа белков, обладающих транспортными, иммунорегулирующими и антифиброзными свойствами – альфа-фетопротеинов (АФП).

В настоящее время, в России разработан, зарегистрирован и производится препарат «Альфетин», представляющий собой эмбриональный альфа-фетопротеин (АФП) и применяющийся при широком спектре заболеваний с аутоиммунным и воспалительным компонентом, а также при некоторых онкозаболеваниях.

В эксперименте было показано, что альфа-фетопротеин (АФП) образует нековалентные связи с целым рядом природных биологически активных веществ, в частности – со стероидными гормонами, некоторыми цитокинами и, в частности, интерферонами. Механизм транспортной доставки до конца не изучен, однако, установлено, что молекулы альфа-фетопротеинов (АФП) могут адсорбировать и реадсорбировать вышеперечисленые соединения и обеспечивать их взаимодействие с клетками-мишенями через активацию соответствующих рецепторов. При этом, альфетин является истинным иммуномодулятором, нормализующим повышенные или пониженные показатели иммунитета.

Важным свойством альфа-фетопротеин (АФП) является его способность блокировать функцию фибробластов, препятствуя развитию фиброза и цирроза.

Для лечения хронических вирусных гепатитов, препарат применяется внутримышечно и внутривенно в различных сочетаниях с противовирусными и гепатопротективными препаратами, в зависимости от возраста, степени тяжести и индивидуальных особенностей пациентов. Длительность курса терапии составляла 7-10 недель (2-2,5 месяца).

Под нашим наблюдением находилось 212 больных хроническим вирусным гепатитом В, 117 больных хроническим гепатитом С и 32 больных хроническим вирусным гепатитом D. Период наблюдения составил от 1 до 4 лет. Возраст больных колебался от 2,5 до 76 лет.

Верификация этиологического фактора болезни производилась на основании выявления маркеров ВГ в ИФА и ПЦР.

У всех больных исследовали биохимические показатели, отражающие активность воспалительного процесса и функции печени: АЛТ, АСТ, билирубин (прямой и непрямой), тимоловую пробу, белок, альбумин, и т. д., в динамике проводимой терапии, а также УЗИ печени и селезенки, при необходимости - компьтерную или магнито-резонансную томографию печени.

Гистологические исследования проводились выборочно у отдельных больных, при подозрении на цирроз печени или гепатобилиарную карциному.

На табл. 1 приведены результаты лечения больных хроническим вирусным гепатитом В с выраженной активностью воспалительного процесса.

 

 

 

Таблица 1.

 

Исследуемые группы

Гепато-мегалия

IgM к HBcAg или HBeAg

ДНК к HBV

Билирубин (мкмоль/л)

АЛТ (ммкат/л)

1

до лечения

100%

100%

100%

109  3,85

1,37  0,05

после лечения

17,7%х

10,4%х

9,11%х

19,4  1,24х

0,39  0,02х

2

(контроль)

до лечения

100%

100%

100%

106  2,17

1,24  0,05

после лечения

62,2%

58,4%

53,2%

38,1  3,12

0,62  0,03

  1. Интерферон- + альфетин (АФП)

  2. Монотерапия интерфероном-

х – разница между сравниваемыми группами достоверна.

 

Полученные результаты свидетельствуют о том, что терапия, включающая альфа-фетопротеин (АФП) при длительности терапии 8-12 недель (2-2,5 месяца) достоверно более эффективна, чем монотерапия интерфероном-, проводимая в течение 6 месяцев.

При этом, существенное улучшение состояния, выражающееся в уменьшении гепатомегалии, снижении уровня билирубина и трансаминаз, а также уменьшении или исчезновении симптомов интоксикации наблюдалось во второй группе уже через 7-10 дней от начала лечения, тогда как в контрольной первой группе эти показатели начинали приходить в норму только к концу первого месяца лечения.

Отдаленные результаты наблюдения за больными (период до 4 лет) свидетельствуют о стойкости полученных результатов.

На табл. 2 приведены результаты лечения больных с хроническим вирусным гепатитом В в репликативной фазе, но без клинико-биохимических признаков активности воспалительного процесса.

Таблица 2.

 

Исследуемые группы

ДНК к HBV

IgM к HBcAg

HBeAg

1

до лечения

100%

63,1%

61,2%

после лечения

12,2%х

10,2%х

7,5%х

2

(контроль)

до лечения

100%

67,2%

60,3%

после лечения

92,6%

51,6%

53,2%

  1. Интерферон- + альф-афетопротеин (АФП)

  2. Монотерапия интерфероном-

х – разница по сравнению с контролем достоверна.

Полученные данные свидетельствуют о том, что монотерапия интерфероном- хронического вирусного гепатита В с низкой биохимической активностью малоэффективна (сероконверсия после проведенного шестимесячного курса не превышала %). Сочетанная терапия была высокоэффективной, и эффект от нее приближался к 90%.

В таблице 3 приведены результаты лечения детей до 15 лет, больных хроническим вирусным гепатитом С комплексом противовирусных препаратов (интерферон- + ремантадин), при добавлении альфа-фетопротеина (АФП) или без него.

 

Таблица 3.

 

Исследуемые группы

Гепато-мегалия

РНК к HCV

Антитела к HCV

Билирубин (мкмоль/л)

АЛТ (ммкат/л)

1

до лечения

37,5%

100%

100%

54,2  2,37

1,54  0,091

после лечения

12,5%х

9,52%х

87,5%

17,4  0,69х

0,39  0,047х

2

до лечения

33,1%

100%

100%

46  1,94

1,68  0,05

после лечения

28,6%

66,7%

95,2%

29,7  1,18

0,83  0,033

3

(контроль)

до лечения

42,8%

100%

100%

52,2  2,08

1,37  0,052

после лечения

35,7%

85,7%

92,8%

33,4  0,134х

1,05  0,039х

  1. Комплекс противовирусных препаратов + альфа-фетопротеин (АФП)

  2. Комплекс противовирусных препаратов

  3. Больные, не получавшие терапии

х – разница между сравниваемыми группами достоверна.

 

Как видно из данной таблицы, у части больных наблюдалось спонтанное подавление репликации вируса без лечения. Тем не менее, комплексная противовирусная терапия дала определенный эффект, так как в этой группе снижение репликативной активности HCV составило более 40%, в то время, как спонтанное снижение не превышало 15% (Р < 0,05).

Включение в комплекс терапии препарата альфа-фетопротеина (АФП) приводило к выраженному, более чем двукратному повышению эффективности лечения при сокращении длительности курса с 6 до 2,5 месяцев.

 

Таблица 4

Метод

Лечения

Клинические показатели

Лабораторные показатели

 

Слабость

(% обследо-ванных)

Гепатомегалия

(% обследо-ванных)

ПЦР к HCV

в %

IgM к HCV

в%

Билирубин (ммоль/.л)

АЛТ

(ммкат/.л)

Тимо-ловая проба

(ед)

1.Реаферон +

альфетин

 

 

до

92,2

 

53,2

 

 

100

 

74,2

 

40,21,20

 

 

1,540,04

 

8.10.32

После

12,6

12,4

29,1

24,0

17,11,36

0,360,05

4,10,51

 

2.Реаферон

 

 

 

До

 

 

94,2

 

 

41,6

 

 

 

100

 

 

 

69,9

 

 

 

43,11,46

 

1,620,04

 

8,20,41

После

71,2

29,7

69,2

52,7

27,21,57

0,890,05

6,20,51

 

3. Контроль

 

до

89,2

44,6

100

70,2

43,31,52

1,490,04

8,90,52

После

86,1

38,2

90,6

61,4

37,71,90

1,261,90

8,10,57

 

В таблице 4 приведены результаты лечения ХВГС у взрослых. Средний показатель противовирусной активности в этой группе составил около 70 %.В разный возрастных группах (16-49 и 50 и более лет) эффективность как в контрольной, так и в исследуемой группах была неодинаковой. Средняя эффективность терапии только противовирусными препаратами составила в этих группах соответственно 32 и 19%. Последняя цифра мало отличается от показателей спонтанного подавления репликации, которая в данной возрастной группе составила 11,4%.

Включение в комплекс терапии альфетина (АФП) существенно улучшает результаты лечения и в старших возрастных группах. Процент подавления репликации вируса, по данным ПЦР, составил соответственно 74,4% и 52,3%. Отдаленные результаты лечения свидетельствую о том, что у 75% больных реактивации вируса в течение 4 лет не наблюдалось. Это цифра была еще ниже (до 90%) в детском и юношеском возрасте.

 

Выводы:

  1. Предлагаемый нами методический подход к терапии хронических вирусных гепатитов В и С позволяет существенно улучшить результаты лечения и сократить его сроки.

  2. Применение альфа-фетопротеина (АФП) значительно повышает эффективность терапии ХВГВ, в том числе и при низкой биохимической активности. Полученный эффект носит стойкий характер.

  3. Использование этого препарата позволяет добиться быстрого подавления репликации вируса у 90% детей, 70% взрослых и 50% лиц пожилого возраста.

  4. У 75% лиц с ХВГС полученный эффект носит стойкий характер на протяжении 4-летнего наблюдения.