Новые современные подходы в иммунотерапии при заболеваниях ХНЗЛ и острых пневмониях затяжного течения

При хронических неспецифических заболеваниях легких (ХНЗЛ) и пневмониях затяжного течения обнаруживаются признаки нарушения иммунного гомеостаза и характерные черты аутоимунного процесса. В поддержании процесса несомненную роль играет микрофлора, особенно различные микробные, микробно-микоплазменные, микробно-вирусные ассоциации. Иммунодефицитные состояния создают ситуацию, при которой организм не может отвечать полноценной иммунной реакцией на антигены, что облегчает инфицирование слабопатогенными микроорганизмами, аутобактериями или грибами. Довольно часто традиционное лечение кортикостероидами, антибиотиками, сульфаниламидными препаратами, а также антигистаминными препаратами и особенно их комбинацией не исправляет, а усугубляет иммунологическую недостаточность. У больных развивается аутоинфекция, поскольку антибиотикотерапия не всегда достигает желаемых результатов, так как убить все бактерии часто затруднительно, а оставшиеся в живых благодаря слабой сопротивляемости организма поддерживают вялотекущий процесс в легких, что приводит к назначению новых комбинаций антибактериальных средств, которые часто еще более подавляют и без того ослабленную иммунную реактивность.

Иммунитет можно описать как систему специфических защитных реакций, обеспечивающих контроль антигенного состава внутренней среды организма, основанную на наличии распадающихся молекул иммуноглобулинового семейства и связанную с формированием специфической памяти.

Реакции иммунитета являются высокоспецифичными. Органы иммунной системы разделяются на центральные и периферические. В центральных органах происходит образование, созревание и дифференцировка иммунокомпетентных клеток (ИКК): в тимусе формируются Т-лимфоциты, в красном костном мозге - В-лимфоциты. В ходе дифференцировки в тимусе Т-клетки разделяются на две субпопопуляции: Т-хелперы (Тх), которые несут маркёр СД4 и цитотоксические Т-лимфоциты (Тцит), позитивные по маркеру СД8.

В норме соотношение между Тх и Тцит составляет 2:1.

Выходящие из тимуса Тх являются неактивированными клетками («наивные» или «нулевые» Т-хелперы Тх0), которые в ходе имунного ответа превращаются в Т-хелперы 1-го или 2-го типа (Тх1 и Тх2). Они опосредуют реакции клеточного иммунитета (Тх0), которые в ходе иммунного ответа превращаются в Т-хелперы 1-го и 2-го типа (Тх1 и Тх2). Они опосредуют реакции клеточного иммунитета (Тх1), протекающие по механизму хронического воспаления (старое название «реакции гиперчувствительности замедленного типа» ГЗТ), либо реакции гуморального иммунного ответа, связанного с выработкой антител. (Тх2).

Между собой Тх1 и Тх2 различаются по набору секретирующих медиаторов иммунного ответа, или иммуноцитокинов.

Главными цитокинами Тх являются противовоспалительные молекулы интерферона-γ (interferoni- γ, iFN- γ)

– фактора некроза опухоли - α (tumor necrosis factor- α, TNF-α), а также

– интерлейкина-2 (interleukin-2, Il-2).

Основными цитокинами Тх2 служат интерлейкины -4, -5, -6, -10, а также трансформирующий ростовой фактор β (TGF-β), действие которых в целом имеет противовоспалительную направленность.

При этом цитотоксические СД8 + Т-лимфоциты, обеспечивающие развитие противовирусного иммунного ответа, синтезируют главным образом iL-2, iFN- γ, TNF-α, то есть они ближе к Тх1.

СД8 + Т-лимфоциты не являются клетками-супрессорами, хотя эта точка зрения господствовала в иммунологии на протяжении многих лет.

Тх1 являются супрессорами для Тх2 и наоборот. Это динамическое равновесие функций Тх1 и Тх2 обеспечивает большую гибкость и пластичность иммунного ответа.

Одновременное включение функций Тх1 и Тх2 тормозит развитие любой формы иммунного ответа и приводит к внешним признакам иммунологической недостаточности.

 

Особенности иммунитета слизистых оболочек

Слизистые оболочки первые подвергаются атаке патогенов и взаимодействуют с АГ. Они обладают комплексом факторов неспецифической и иммунной защиты, обеспечивающих в большинстве случаев надежный барьер на пути инфекции.

В противовирусных реакциях принимают участие естественные киллеры (KN-клетки). В состав секретирующих IgA-антител входят нейтрализующие антитела, которые ингибируют способность вирусов и бактерий к адгезии на поверхности эпителия дыхательных путей. Однако бактериальные и вирусные патогены нередко успешно преодолевают все барьеры, проникают во внутреннюю среду организма и вызывают заболевание, особенно в период высокой влажности и холода. Последнее является причиной выраженной зимней сезонности ОРВИ и хронической бронхолегочной патологии. В области пораженного эпителия слизистой оболочки возникает застой слизи, повышается вязкость секрета, что затрудняет его отток, ослабляет его функцию и способствует развитию местной инфекции.

Исходно атака на слизистую оболочку чаще начинается вирусами, они проникают во внутреннюю среду и запускают противовирусный иммунный ответ, связанный с антивирусной активацией цитотоксических СД8 + Т-лимфоцитов и секрецией противовоспалительных цитокинов. В результате по ходу поврежденного участка слизистой оболочки создается высокая концентрация цитокинов и формируется отек слизистой оболочки, сопровождающийся привлечением новых клеток воспаления.

В условиях бактериальной суперинфекции максимально эффективная защита обеспечивается гуморальным иммунным ответом, связанным с активацией СД4 + Тх2 и стимуляцией В-клеток к продукции антител. Происходит торможение обеих форм иммунного ответа и угнетение иммунитета в целом.

Для преодоления этого положения необходимо создать преимущества для развития какой-либо одной формы иммунного ответа – либо противовирусной, либо антибактериальной, что может быть достигнуто несколькими путями. Антибактериальная терапия, особенно связанная с использованием антибиотиков и индукторов интерферона, ведет к угнетению бактериальной микрофлоры и позволяет иммунной системе быстро завершить противовирусный ответ и переключиться на ответ гуморальный.

Принципиально друга возможность связана с применением новых иммуномодулирующих препаратов, которые уменьшают секрецию противовоспалительных цитокинов, способствуют продуктивному завершению антибактериального гуморального иммунного ответа и формированию устойчивой иммунологической памяти. Эта стратегия выгодна еще и с той стороны, что при ее использовании также секретируются противовирусные антитела, а ликвидация вирус-инфицированных клеток эффективно осуществляется NK-клетками. Эти несомненные преимущества второй из указанных стратегий позволяют с новых позиций осветить некоторые аспекты иммуномодулирующей терапии применительно к слизистым оболочкам.

У больных хроническими обструктивными бронхитами (ХОБ) и бронхоэктатической болезнью на фоне массивной нейтрофильной (лимфоидноклеточной) инфильтрации наблюдается депрессия функции альвеолярных макрофагов, количество Т-клеток, Т-супрессоров, естественных киллеров существенно снижается. Количество В-лимфоцитов и отдельных классов Sg, по одним данным стимулируется, по другим - истощается. Но в любом случае отмечается увеличение содержания в сыворотке крови ЦИК и возрастание сенсибилизации к тканевым антигенам, уменьшение уровня ИЛ-1 и ИЛ-2; возрастание сенсибилизации организма антигенами легочной ткани.

Целью применения иммунокорректирующих препаратов является снижение частоты обострения хронического обструктивного бронхита и бронхоэктатической болезни, т.е. профилактика развития дыхательной недостаточности и хронической легочного сердца на фоне глубокого ремоделирования бронхиального дерева.

Альфетин – новый отечественный лекарственный препарат, действующим началом которого является высокоочищенный фетальный белок Альфа-фетопротеин (АФП), полученный из абортной крови, прошел клинические испытания в институте трансплантации органов и тканей.

Широкая перспектива клинического применения альфетина обусловлена уникальными свойствами и биологической активностью АФП.

Установлено, что АФП оказывает влияние на активность клеток иммунной системы: пролиферирующие клетки, в частности Т- и В-лимфоциты, он стимулирует или супрессирует определенные клоны специфических Тх1 или Тх2, подавляет наработку АТ и созревание ЦТЛ. Подавляет пролиферацию лимфоцитов в ответ на бактериальный компонент.

АФП увеличивает функциональную активность макрофагов, оказывает влияние на синтез цитокинов моноцитами и др. клетками.

Таким образом, препарат оказывает прямое лечебное действие при лечении хронического обструктивного бронхита и бронхоэктатической болезни, особенно в совокупности с традиционной базисной терапией.

АФП – может препятствовать связыванию некоторых вирусов с мембранами лимфоцитов. В ряде случаев он способен ограничить атаку аутоантител на рецепторы клетки слизистой оболочки бронха, что способствует дальнеймему ремоделированию бронхиальной стенки и накоплению ЦИК.

Перспективные направления применения Альфа-фетопротеин (АФП) продолжают активно разрабатываться.