ИММУНОТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНОМ ЧЕЛОВЕКА, КАК ЭТАП КОМБИНИРОВАННОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Представлены предварительные результаты применения альфа-фетопротеина человека (АФП) у 58 больных злокачественными опухолями различных локализаций в III - IV стадии в зависимости от гистологической характеристики опухоли. Препарат Альфа-фетопротеин (АФП) у пациентов с низкой дифференцировкой клеток новообразования, не оказывает влияния на течение неопластического процесса и не включает иммунные механизмы противоопухолевой защиты. Напротив, у больных с высоко и умеренно дифференцированными опухолями АФП индуцирует запуск реакций острого иммунного воспаления в очагах опухолевого роста. Выражена точка зрения, что АФП является индуктором апоптоза опухолевых клеток и способствует освобождению антигенных детерминант от экранирующих антител через снятие феномена "иммунологического усиления" роста опухоли.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:

альфа-фетопротеин, апоптоз, иммунотерапия

Повышенный интерес к фетальным протеинам обусловлен тем, что сопряжение процессов трансформации нормальной клетки в опухолевую сопровождается экспрессией некоторых эмбриональных генов [6; 5; 16]. Это приводит к появлению эмбриональных рецепторов на клеточной поверхности, а в сыворотке крови онкологических больных - онкофетальных белков, в норме обнаруживаемых только в органах и тканях эмбрионов [1; 7]. К ним, в частности, относится альфа-фетопротеин (АФП) - гликопротеин с молекулярным весом 69 000 - 70 000 D, состоящий из одной полипептидной цепи, включающей 600 аминокислот и содержащей около 4 % углеводов [2]. АФП входит в состав генетического семейства альбуминоидов, расположенного у человека в 4-й хромосоме, и служит в качестве модификатора различных путей регуляции роста и дифференцировки клеток во время зародышевого и фетального развития у позвоночных [24]. 

Внимание к АФП в последнее время привлечено не только как к онкомаркеру, но и как лиганду эмбриональных рецепторов опухолевых клеток [36]. С его помощью достаточно успешно были предприняты попытки целенаправленной доставки цитостатиков, цитотоксинов и гормонов к злокачественным клеткам [11; 13; 14; 22]. 

В резолюциях IV и V Всероссийских съездов онкологов было определено, что одним из наиболее перспективных направлений в онкологии является разработка лекарственных средств, обладающих апоптотическим воздействием на опухолевую клетку.

В работах D.C. Hooper с соавт., (1987) [29] и J. Laborda с соавт., (1987) [31] показана способность АФП индуцировать апоптоз опухолевых клеток в условиях in vitro.

Возможный механизм девитализации опухолевых клеток при АФП терапии - апоптоз, то есть включение запрограммированной клеточной гибели. Такая клетка поглощается фагоцитами при отсутствии воспалительного процесса, характерного для некроза [8]. 

Синтезированный опухолевыми клетками АФП и АФП, выделенный из сыворотки пуповинной крови оказывали выраженное, дозозависимое ингибирование пролиферации клеток HepG2 in vitro, вплоть до полной остановки деления в концентрации белка - больше чем 0,1 мг/мл [33]. Результаты дальнейших экспериментов демонстрируют, что АФП, непосредственно попавший во внутриклеточные пространства, индуцирует запрограммированную смерть опухолевой клетки [26; 27]. Ранее нами было показано, что в условиях in vitro фетальные белки дозозависимым образом тормозят синтез РНК, ДНК и белка в клетках мастоцитомы мышей Р 815 и эритромиелолейкоза человека К 562, а так же обладают мембранотоксическим действием [19]. В эксперименте на модели саркомы Плисса у крыс эмбриональные белки, вводимые в организм опухоленосителя парентерально и интратуморально, подавляли рост и метастазирование опухоли [18].

Итак, полученные в основном in vitro, данные свидетельствуют о возможном участии неиммунных механизмов в реализации противоопухолевых реакций под влиянием АФП. В экспериментах, в тех случаях, когда противоопухолевый эффект от использования АФП был получен, авторы всегда делают оговорку на то, что механизм этого явления не вполне понятен [30; 34].

Поскольку одним из интегральных показателей апоптотического воздействия на клетку является характерная фрагментация ДНК [8; 35], нами в клинических условиях показано, что при лечении онкологических больных фетальными белками происходит развитие тотального и быстрого некроза в первичных опухолевых очагах и метастазах [3; 17]. В сыворотке крови больных, получавших лечение АФП, мы наблюдали значительное увеличение количества антител против денатурированной ДНК, что свидетельствовало о запуске механизма апоптоза клеток первичных опухолевых очагов и метастазов [20]. Однако только с позиций индукции апоптоза довольно трудно объяснить, наблюдаемый нами "лавинообразный" некроз опухолей, после введения АФП. Детализация этих механизмов подлежит дальнейшему изучению.

В настоящем исследовании мы сконцентрировались на клинических аспектах применения АФП в комплексном лечении некоторых опухолевых заболеваний с целью определить предварительные перспективы использования АФП в клинической онкологии.

 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Препарат человеческого АФП был создан в рамках темы 82/1 ГКНТ РФ: "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза" (регистрационное удостоверение МЗ РФ № 99/136/12 от 19.04.99) по авторской технологии (патенты РФ № 2100031 и № 2121350) и разрешен к применению в качестве иммуномодулятора при состояниях иммунодефицита и нарушениях в системе цитокинов (инструкция по применению утверждена МЗ РФ 19.04.99).

Изучение препарата АФП, в соответствии с Хельсинской декларацией, выполнено у больных с различными формами опухолевых заболеваний как неконтролируемое исследование по методике клинических испытаний лекарственных средств в онкологии, унифицированной в форме "программы испытаний" и "клинического протокола" [9; 10].

Общее количество пациентов составило 58 человек. Из них 51 - онкологический больной с гистологически верифицированным диагнозом рака различных локализаций в III - IV стадии заболевания и гистологической характеристикой дифференцировки опухолей; 7 онкологических больных - после радикально выполненных хирургических вмешательств, находящихся в ремиссии. Кроме того, с целью контроля переносимости 13 условно здоровых людей (добровольцы), получали препарат АФП.

В задачи исследования входило скрининговое изучение эффективности препарата человеческого АФП, на специально отобранной для этих целей группе пациентов с опухолевыми заболеваниями (т.н. "сигнальные опухоли") различного гистогенеза, различной степени клеточной дифференцировки, быстро и медленно растущие, с различными особенностями клинического течения и метастазирования.

При проведении исследования нами оценивалась эффективность препарата в зависимости от типа опухоли, степени дифференцировки клеток и стадии заболевания, токсичность и побочные действия.

Методика проведения клинических исследований для новых способов лечения предусматривала строгий подход к определению точности диагноза, оценки состояния систем и органов пациента, оценки эффективности лечения [9]. Поэтому всех больных, поступивших на лечение, мы обследовали для выяснения состояния органов и систем, иммунного статуса, состояния опухолевого процесса до, в процессе и после завершения курса лечения в соответствии с рекомендациями ВОЗ [23]. В ходе лечения периодичность промежуточного обследования составляла один раз в 2 недели. 

Все больные, независимо от стадии онкопроцесса, органной локализации и гистологического варианта опухоли получали препарат АФП внутривенно струйно (АФП+10,0 мл, 0,9% р-ра NaCl) 1 раз в сутки 4-8 недель из расчета 2 - 4 мкг/кг массы тела.

Здоровые добровольцы в течение 4 недель в аналогичной дозе и способе введения также получали препарат АФП.

Оценка непосредственных результатов лечения АФП проводилась по критериям ВОЗ (не ранее чем через 3 недели после завершения курса терапии). 

В ходе клинического исследования нами были выделены 4 группы: 1-я группа - больные, отреагировавшие на терапию препаратом АФП некрозом и лизисом основного опухолевого очага и метастазов; 2-я группа - больные, не отреагировавшие на терапию; 3-я группа - больные, получавшие профилактическое противорецидивное и антиметастатичес-кое лечение препаратом АФП после радикального удаления опухоли; 4-я - условно здоровые добровольцы (таблица 1).

 

Таблица 1. Характеристика больных по группам (пояснения в тексте)

Диагноз

 Количество больных (чел.) по группам

1-я группа

Количество больных с клиническим эффектом

2-я группа

3-я группа

полный

частичный

Рак молочной железы 

7

3

4

10

1

Рак легкого

1

1

-

2

-

Рак желудка

2

1

1

2

2

Рак прямой кишки

5

1

4

1

1

Рак почки

4

-

4

1

3

Рак кожи, языка, полости рта

7

3

4

-

-

Меланобласхома верхнего неба и кожи

1

1

-

3

-

Рак простаты

1

-

1

1

-

Миело-монобластный лейкоз

2

1

1

-

-

ВСЕГО:

30

11

19

21

7

 

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Из приведенных данных в таблице 1 следует, что при довольно значительном разнообразии опухолевых заболеваний у пациентов, вовлеченных в исследование, и получавших лечение препаратом АФП, явно выделились несколько групп, сходных по критерию ответа на лечение.

Так, у 30 больных (1-я группа) в ходе лечения препаратом АФП мы отметили единую для всех пациентов клиническую картину. Независимо от вида и локализации опухолевых очагов и метастазов у всех больных, в промежутке от 1 до 15 суток лечения препаратом АФП, отмечено усиление болевого синдрома в местах локализации очагов неоплазм после введения препарата.

Также отмечено, что после введения препарата АФП в интервале от 2 до 12 часов у больных наблюдался подъем t0 тела (максимально до 380С), который купировался самостоятельно без использования антипиретиков.

В период наблюдения за состоянием больных 1-й клинической группы отмечено усиление синдрома эндогенной токсемии. Она была более выражена у больных, имевших опухоли и метастазы во внутренних органах и тканях. У пациентов с локализацией очагов опухолевого роста снаружи - эндотоксемия была умеренной.

Перечисленные явления были обусловлены тем, что под влиянием АФП очаги опухолевого роста подвергались тотальному некрозу через реакции острого иммунного воспаления. Это было подтверждено динамическими гистологическими исследованиями (при возможности доступа к опухоли), когда картина на микроскопическом уровне выглядела как тотальный некроз с обильной макрафагально-лейкоцитарной инфильтрацией и соответствовала после завершения курса лечения II-IV степени терапевтического патоморфоза (рисунок 1).

У больных, которым по техническим трудностям было невозможно произвести забор тканевого материала, критерием оценки служили данные специальных и инструментальных методов обследования.

Так, по данным рентгенографии, УЗИ, КТ отмечено, что первоначальной реакцией опухолевых очагов на лечение АФП было снижение острого реактивного воспаления, которое впоследствии переходило в фазу некроза. Некроз характеризовался уменьшением плотности очагов (вплоть до превращения в жидкостный компонент) и далее образованием кавериозных полостей ("пустот") в местах локализации опухолевой ткани (рисунок 2; 3; 4). В ряде наблюдений у больных с полным эффектом лечения мы наблюдали лизис опухолей с последующим замещением участков опухолевого распада соединительной тканью (рисунок 2; 3).

У больных, ответивших на лечение АФП, мы регистрировали качественное и количественное уменьшение очагов, а в ряде наблюдений их полное исчезновение. Особенно детально процесс реверсии опухолевого роста (опухоль - некроз - тканевой детрит - каверна - соединительная ткань) был зарегистрирован при возможности непосредственной визуализации.

Следует отметить, что с уменьшением опухолевой массы у больных уменьшались явления гипертермических реакций и эндотоксемии.

По данным КТ и МРТ-исследования в динамике у больных, получавших лечение препаратом АФП, отмечается более быстрая регрессия опухолевых очагов через элементы воспаления, с последующим замещением фиброзной тканью и склерозированием. В условиях применения полихимиотерапии и лучевого лечения также наблюдаются реактивные изменения, но не так активно, нет реактивного увеличения очагов в паренхиматозных органах и лимфоузлах, но отмечается увеличение гетерогенности очагов.

КТ и МРТ-исследование при иммунотерапии препаратом АФП позволяет отметить характерные особенности регрессии и трансформации опухолевых очагов по сравнению с другими методами интроскопии и позволяет выявить ряд новых критериев оценки, отличных от получаемых при лучевой и полихимиотерапии.

В случаях, когда опухоль уже не определялась, при введении АФП не зарегистрировано повышение температуры и не отмечено явлений токсемии.

У пациентов 2-й клинической группы за весь период наблюдения при лечении препаратом АФП мы ни в одном случае не отметили явлений гипертермических реакций. Фон эндотоксемии соответствовал уровню до начала лечения. У больных 2-й клинической группы не отмечено положительной динамики ни в количественных, ни в качественных характеристиках первичных опухолевых образований и метастазов.

При сравнении 1-ой и 2-ой групп по критерию Карновского следует отметить, что если у пациентов 1-ой группы положительная динамика до и после проведения лечения составляла 1-2, а в ряде наблюдений 3 балла, то у пациентов 2-ой группы такой динамики не отмечено.

У больных 3-й группы и 4-й группы условно здоровых людей при проведении терапии препаратом АФП ни в одном наблюдении не зарегистрировано никаких осложнений и побочных эффектов на введение АФП. Токсические проявления отсутствовали, т.к. не было точки приложения (радикально прооперированные больные и здоровые добровольцы).

В связи с полученными клиническими результатами встал вопрос о том, почему при сходных локализациях злокачественных опухолей в 1-ой и 2-ой группах больных наблюдается диаметрально противоположная картина терапевтического эффекта.

Оказалось, что у больных 1-ой группы опухоли были высоко и умеренно дифференцированного гистогенеза. У больных 2-й группы опухоли - низкодифференцированные и недифференцированные.

Это обстоятельство крайне важно для понимания реализации противоопухолевых механизмов. Наиболее иммуногенны высоко и умеренно дифференцированные опухоли, у которых на мембранах клеток сохранен рецепторный аппарат и главный комплекс гистосовместимости.

Несмотря на то, что рецепторы опухолевых клеток могут быть заняты "экранирующими антителами" (феномен иммунного усиления роста опухоли) существует возможность деблокировки рецепторов путем введения в организм опухоленосителя антигена тропного к экранирующим антителам (в данном случае АФП). Так же важно наличие рецепторного аппарата на мембране опухолевой клетки для индукции апоптоза.

У низкодифференцированных опухолей крайне слабая иммуногенность, поэтому нет точек приложения для реализации запуска иммунных механизмов противоопухолевого иммунитета и прямого запуска механизмов апоптоза.

Одной из возможных причин наблюдаемого явления может быть феномен снятия так называемого "иммунологического усиления роста опухоли" (enhancing-effekt) [21]. Известно, что антитела против поверхностных антигенов опухолевых и эмбриональных клеток не активируют лизис клеток известными механизмами (системой комплемента, макрофагами, цТл и др.), а зачастую служат факторами усиления опухолевого роста и метастазирования [15; 32]. Это объясняется тем, что по мере роста опухоли происходит постоянная иммунизация организма и наработка некоторого количества антител. Связываясь с опухолевыми антигенами, они экранируют соответствующие детерминанты от воздействия цитотоксических лимфоцитов. Возникает эффект иммунологического усиления роста клеток, отмеченный впервые в экспериментах по трансплантации [4]. Ведение в кровь эмбриональных протеинов (в частности АФП), вероятно, приводит к связыванию блокирующих антител и открытию антигенных детерминант для действия иммунных механизмов элиминации клетки (гиперчувствительность замедленного типа). Поэтому, независимо от индивидуальных свойств белка в системе in vitro, АФП может быть использован для специфической иммунотерапии широкого спектра злокачественных опухолевых заболеваний.

Очевидно, что объяснение этого явления следует искать на уровне организма, исходя из специфических взаимоотношений опухоли и системы иммунной защиты. В данном случае представляется плодотворной точка зрения некоторых исследователей, определяющих роль иммунологически активных веществ как факторов, приводящих к норме иммунный гомеостаз вне зависимости от направленности первоначального отклонения [12].

 

Рис. 1. Клинико – морфологическая динамика в процессе лечения плоскоклеточного ороговевающего рака кожи правой щеки T3N1M0 у больной П., препаратом АФП.
а - вид опухоли до начала лечения; б - вид опухоли через 20 суток лечения; в - вид опухоли через 40 суток лечения; г - после 60 суток лечения (резорбция опухоли);

д - микроскопия биоптата опухоли до лечения ("раковая жемчужина"); е - микроскопия биоптата опухоли через 20 суток лечения ("замуровывание" клеток опухоли соединительной тканью); ж – микроскопия биоптата опухоли через 40 суток лечения (картина нормального плоского эпителия); з - микроскопия биоптата из места локализации опухоли через 60 суток лечения (определяются слои здоровой кожи: эпидермис, дерма, базальная мембрана); д, е, ж, з - окраска гематоксилином и эозином.Ув.: д - 800, е, ж, з - 250.

Рис.2. Компьютерная рентгеновская томография в динамике (позитив) больной Т., диагноз: рецидив почечноклеточного рака левой почки с метастатическим поражением V, VI, VII сегментов печени в процессе лечения препаратом АФП.
1 а, б - томограмма до лечения (рецидив опухоли в ложе левой почки, метастазы в V, VI, VII сегментах печени); 2 а,б - томограмма через 20 суток лечения (рецидив опухоли в ложе левой почки и метастазы в печени в состоянии некроза и представлены полостями, с наличием в них жидкости); 3 а,б - томограмма через 42 дня лечения (кальцификация очагов опухолевого роста в ложе левой почки и печени); а, б - идентичные анатомические срезы на томограмме.

Рис. 3 Ренгенологическая динамика у больного Л., диагноз: метастаз перстневидно - клеточного рака желудка в нижней доле правого легкого, в процессе лечения препаратом АФП.
а - ренгенограмма органов грудной полости до лечения (в нижней доле правого легкого определяется метастатический очаг); б - ренгенограмма органов грудной полости через 14 суток лечения (в нижней доле правого легкого определяется метастатический очаг в состоянии некроза с образованием полости); в - ренгенограмма органов грудной полости через 30 суток лечения (в нижней доле правого легкого определяются мелкие кальцинаты).

Рис. 4 Рентгенологическая динамика у больного М., диагноз: плоскоклеточный неороговевающий рак дна полости рта T4N1M1, метастаз в левый главный бронх (морфологически подтвержден), ателектаз левого легкого, в процессе лечения препаратом АФП. а - рентгенограмма органов грудной полости до начала лечения (ателектаз левого легкого); б - рентгенограмма органов грудной полости через 30 суток лечения (ателектаз левого легкого не определяется); в - ренгенограмма костей черепа после проведенного лечения (определяется обширный тканевой дефект мягких тканей и костей нижней челюсти справа на месте ранее определяемой опухоли); г - томограмма подчелюстной области после проведенного лечения (определяется обширный дефект нижней челюсти и тканей дна полости рта справа, около 8 см3 , на месте ранее определяемой опухоли).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абелев Г.И. Принципы иммунодиагностики опухолей // Иммунология. - 1982. - № 4.- С. 5-12.
2. Абелев Г.И. 25 лет изучения альфа-фетопротеина // Онтогенез.- 1989 .- Т. 20.- № 6.- С. 607-615.
3. Аутеншлюс А.И., Родионов С.Ю., Васильев Н.В., Пак Н.А., и др. Динамика показателей иммунного статуса онкологических больных в процессе терапии препаратами фетального происхождения // Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1997.- № 5.- С. 576 - 578. 
4. Васильев Н.В. Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии.- Томск.-1982-. 268 c. 
5. Васильев Н.В., Городилова В.В., Мандрик Э.В. Вопросы иммунологии опухолей.- 1986 .- Томск.- 240 с.
6. Винницкий В.Б. Онкогерминативная гипотеза опухолевого роста // Эксперим. онкология.- 1989.- Т. 11.- № 6.- С. 59-66.
7. Винницкий В.В. О природе толерантности организма к опухоли // Эксперим. онкология.- 1981.- № 2.- С. 3-9.
8. Волянский Ю.Л., Колотова Т.Ю., Васильев Н.В. Молекулярные механизмы программированной клеточной гибели // Усп. совр. биол.- 1994.- вып.6.- Т.114.- С. 679-692.
9. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний.- М.: Медицина.- 1985.- 346 с.
10. Доклад научной группы ВОЗ. Приципы оценки лекарственных средств, применяемых в медицине.- ВОЗ.- Женева.- 1977.
11. Долгих В.Т. Опухолевый рост.- М.: Медицинская книга.- 2001.- 79 с.
12. Земсков В.М., Земсков А.М., Золодеев В.И. Особенности коррекции иммунологических расстройств при различных патологических состояниях // Усп. совр. биол.- 1994.-Т.114.- вып. 6.- С.440-445.
13. Игнатьева Г.А., Топтыгин А.Ю., Сеславина Л.С., Сидорович И.Г. Противоопухолевый эффект коньюгата альфа-фетопротеина с ристицином // В кн.: Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии, 1-я Национальная конференция Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических иммунологов.- М.- 1997.- С. 269.
14. Комов Д.В., Рощин Е.В., Гуртовая И.Б. Лекарственное лечение первичного и метастатического рака печени. М.: "Триада - Х", 2002.- 257 с.
15. Новиков Д.К. Противоопухолевые реакции лейкоцитов.- Минск.- "НиТ".-1988.- 322 с.
16. Павлов В.А., Родионов С.Ю., Слепушкин В.П., Васильев Н.В. Соматический эмбриогенез как возможная основа злокачественного роста // Бюлл. Сибирского отделения АМН СССР.- 1991.- № 2.- С. 96-101.
17. Родионов С.Ю., Сухих Г.Т., Аутеншлюс А.И., Масычева В.И. и др. Опыт лечения тяжелых форм онкологических заболеваний экстрактом из эмбриональных тканей человека и общей управляемой гипертермией // Материалы 4-го Всероссийского съезда онкологов. - Тез.докл. - Ростов-на-Дону.- 1995. - С. 146-148.
18. Родионов С.Ю., Татьков С.И., Пак Н.А. Исследование влияния гомогената куриных эмбрионов на рост и метастазирование саркомы Плиса у крыс // Вопросы онкологии.- 1996.- Том 42.- № 1.- С. 74-76.
19. Родионов С.Ю. Влияние фетальных куриных белков на синтез ДНК, РНК, белка и жизнеспособность клеток// В кн.: Материалы 3-го съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока.- Новосибирск.- 1997.- С. 188.
20. Родионов С.Ю., Аутеншлюс А.И., Черкасов В.А., Бахметьев Б.А. Исследование динамики некоторых иммунологических показателей у онкобольных в процессе терапии новым иммунотропным препаратом "Альфетин" // Пермский медицинский журнал.- 1998.- № 2.- С. 5-8.
21. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология: перев. с англ.- М.: Мир.- 2000.- 582 с.
22. Рощин Е.М., Комов Д.В., Нечипай А.В., Кучинский Г.А. и др. // В кн.: Новое в онкологии.- Воронеж.- 1997.- Вып. 2.- С. 137-140. 
23. Руководство ВОЗ по отчету о результатах терапии рака.ВОЗ.- Женева.- 1979.
24. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Альфа-фетопротеин: строение, функции и роль в эмбриогенезе // Акушерство и гинекология.- 2002.- №5.- С.6-8.
25. Cwley D.B., Simpson D.L. Herschman H.R. Asialoglycoprotein receptor mediates the toxic effectsof an asialofetnin - diphteria toxin fragment A conjugate of cultured rat hepatocytes. /Prog. Nat. I. Acad. Sci. USA.- 1981.- Vol. 78.- № 6.- P. 3383-3387.
26. Dudich E., Semenkova L., Dudich I., Gorbatova E., Tochtamisheva N., Tatulov E., Nikolaeva M., Sukhikh G. alpha-fetoprotein causes apoptosis in tumor cells via a pathway independent of CD95, TNFR1 and TNFR2 through activation of caspase-3-like proteases//Eur. J. Biochem.- 1999.- Vol.266.- №3.- P. 750-761.
27. Dudich E.I., Semenkova L.N., Dudich I.V., Nikolaeva M.A., Gorbatova E.A., Khromykh L.M., Grechko G.K., Sukhikh G.T. alpha-Fetoprotein-induced apoptosis of cancer cells//Bull. Exp. Biol. Med.- 2000.- Vol.130.- №12.- P. 1127-1133.
28. Hirai H., Taga H., Kaneda H. et al. Alpha-fetoprotein: its diagnostic specificity and therapeutic use of its antibody// Human tumor markers: Biol.Clin. Appl. Proc. 3rd Int. Conf., Lacco Ameno d'Ischia, Naples, Apr. 23-26, 1986.- Berlin; New Jork, 1987.- P. 181-201.
29. Hooper D.C., Cohen B.L., Ducas D., Gronvik K.O., Hoskin D.W., Murgita R.A. Selective inhibition of murine T cell proliferation and limphocine-activated natural killer cell function by AFP // In Biological activities of alpha-fetoprotein.- Vol.1 (Mizejewsky G.J. and Jakobson H.I., eds). CRC Press., Inc. Boca Raton, Florida.- 1987.- P. 153-167.
30. Jacobson H.I., Bennett J.A., Mizejewski G.J. Inhibition of estrogen-dependent breast cancer growth by a reaction product of alpha-fetoprotein and estradiol //Cancer Res.-1990.- Vol.50.- №.2.- P. 415-420.
31. Laborda J., Naval J., Allouche M., Calvo M., Georgoulias V., Mishal Z., Uriel J. Specific uptake of alpha-fetoprotein by malignant human lymphoid cell// Int. J. Cancer.- 1987.- Vol.40.- P. 314-318.
32. Lanman J.T. Transplantation immunity mammalian pregnancy: mechanisms of fetal protection against immunologic rejection // J. Pediatr.- 1965.- Vol.66.- № 3.- P. 525-540.
33. Semenkova L.N., Dudich E.I., Dudich I.V. Induction of apoptosis in human hepatoma cells by alpha-fetoprotein//Tumour Biol.- 1997.- Vol.18.- №5.- P. 261-273. 
34. Soto A.M., Sonnenschein C. Control of growth of estrogen-sensitive cells: role for alpha-fetoprotein.// Proc. Nat. Acad Sci U S A.-1980.-Vol.77.- №.4.- P. 2084-2087.
35. Thompson C.B. Apoptosis in the Pathogenesis and Treatment of Disease // Science.- 1995.- Vol.267.- P. 1456-1462.
36. Torres J.M., Laborda J., Darracq N., Calvo M., Mishal Z., Uriel J. Expression of alpha-fetoprotein receptors by human T-lymphocytes during blastic transformation //Mol. Immunol.- 1989.- Vol.26.- P. 851-857.

АВТОРЫ:

1. Черешнев Валерий Александрович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, директор НИИ экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, директор НИИ иммунологии и физиологии УрО РАН, председатель УрО РАН.
Адрес: 117334, Москва, В-334, Ленинский проспект, 32а, тел.(095) 9381858;
620219, Екатеринбург, ГСП-169, ул. Первомайская, 91, тел.(3432) 744133.

2. Родионов Сергей Юрьевич - кандидат медицинских наук, зам. директора по производству ЗАО "Институт новых медицинских технологий".
Адрес: 614059, Пермь, ул. Красногвардейская, 7, кор. 2, кв. 111, тел. (3422) 677307, 410300.

3. Васильев Николай Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, зам. директора по науке Томского НИИ онкологии СО РАМН, зам. директора по науке НИИ им. Мечникова г. Харьков, Украина.

4. Орлов Олег Алексеевич - доктор медицинских наук, зав. курсом онкологии ГОУ ВПО "Пермская медицинская академия МЗ РФ".
Адрес: 614000, Пермь, ул. Пушкина, д. 66, кв.37; тел. (3422) 270472, 127864.

5. Черкасов Владимир Аристархович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН, зав. кафедрой госпитальной хирургии с курсом онкологии, ректор ГОУ ВПО "Пермская государственная медицинская академия МЗ РФ".
Адрес: 614000, Пермь, ул. Куйбышева, 39, тел.(3422) 904410